Historia La historia de las cefalosporinas se inicia en 1948, con G. Brotzu en Cagliari-Italia, con el aislamiento de un hongo Cephalosporium acremonium, cuyo extracto crudo mostraba acción bactericida frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos. Años más tarde (1951), en Oxford-Inglaterra, H. Florey descubrió varios compuestos producidos por C. acremonium con actividad antimicrobiana: cefalosporina P, cefalosporina N, cefalosporina C. Pero fue recién en 1963 que comenzó su aplicación clínica cuando se logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas. Introducción Las cefalosporinas constituyen un numeroso grupo de antibióticos que pertenecen a la familia de los beta-lactámicos, los que reunen ciertas características que los destacan: ser altamente activos, con amplio espectro de acción, de fácil administración y escasa toxicidad. Son considerados agentes de primera línea en situaciones clínicas variadas: neumonia, infecciones de piel y tejidos blandos, meningitis, sepsis, enfermo neutropénico febril, infecciones hospitalarias. Estructura química Contienen un núcleo: ácido 7-aminocefalosporánico formado por un anillo betalactámico unido a un anillo di-hidrotiazida, con posibilidades de sustitución en diferentes posiciones (3 y 7). Distintos cambios en la molécula modifican su farmacocinética, el perfil de resistencia a las betalactamasas, el espectro antimicrobiano, etc. Clasificación y espectro de acción Las cefalosporinas se clasifican clásicamente en "generaciones", en base al espectro de actividad para gérmenes grampositivos y gramnegativos. En términos generales, a medida que evolucionan en generaciones ganan actividad frente a microorganismos gramnegativos, reduciéndola frente a grampositivos y también mejoran su comportamiento en relación al principal factor de resistencia (las betalactamasas), siendo las cefalosporinas de tercera y cuarta generación más estables que las de primera y segunda, frente a estas enzimas. Las cefalosporinas de 1ª generación fueron aprobadas para su uso clínico desde 1973-75. Son las más activas frente a la mayoría de los cocos grampositivos aerobios, incluyendo S. aureus meticilinosensible. Las cefalosporinas de 2ª generación son utilizadas desde 1979. Tienen menor actividad frente a Staphylococcus spp. meticilinosensible, pero son más activas frente a algunos gramnegativos. Su actividad frente a la mayoría de anaerobios es escasa. Las cefalosporinas de 3ª generación se utilizan en la práctica médica desde 1980, siendo altamente activas contra gérmenes gramnegativos. Ceftizoxima, cefotaxime y cefoperazona son las cefalosporinas de 3ª generación con mayor actividad frente a Staphylococcus aureus meticilinosensible. Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae de sensibilidad alta o intermedia son sensibles a los agentes de esta generación. Sólo cefoperazona y ceftazidime son activas frente a Pseudomonas aeruginosa. Las cefalosporinas de esta generación tienen una actividad variable frente a anaerobios, siendo cefotaxima y ceftizoxima los más activos frente a Bacteroides fragilis. Las cefalosporinas de 4ª generación son las de más reciente aparición (1992). Tienen un espectro extendido frente a gramnegativos, grampositivos, siendo su actividad baja frente a anaerobios. Tienen una actividad mayor que las de 3ª generación frente a gérmenes grampositivos. Su actividad es similar a las cefalosporinas de 3ª generación frente a gramnegativos productores de betalactamasas plasmídicas clásicas (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, Salmonella spp.), pero es superior frente a especies productoras de cefalosporinasas cromosómicas inducibles o desreprimidas (E. cloacae, S. marcescens, C. freundii) y frente a P. aeruginosa. También son activas frente a cepas productoras de algunas betalactamasas de espectro ampliado, pero son hidrolizados por otras. Su actividad frente a anaerobios es limitada. Ninguna cefalosporina es activa frente a Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Legionella, Mycoplasma y Chlamydia. Farmacocinética En cuanto a las vías de administración, la absorción por vía digestiva, la vida media y pasaje por la barrera meníngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas. Las de administración oral son rápidamente absorbidas en el tracto gastrointestinal. Esta absorción puede estar afectada por la coadministración de alimentos o antiácidos. Mientras que algunas son mejor absorbidas con el estómago vacío (cefaclor, cefadroxil, cefalexín y cefradine), la biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y cefpodoxime proxetil aumenta cuando se toman junto con las comidas. Los antiácidos pueden disminuir la absorción de cefpodoxime proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorción variable de cefuroxime-axetil es posible que sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios gastrointestinales. Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las cefalosporinas de 1ª generación o de uso oral alcanzan niveles terapéuticos en LCR. De las de 2ª generación sólo cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima penetran bien las meninges inflamadas, alcanzando niveles terapéuticos. La mayoría de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas cada 6 u 8 horas. Cefazolin tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de mayor vida media por lo que puede ser administrada en dosis diaria única. La mayoría de las cefalosporinas se excretan incambiadas por vía urinaria, aunque 15 a 20% lo hacen bajo forma metabolizada e inactiva. No así cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y cefotaxime. Ceftriaxona tiene una doble vía de eliminación: 60% renal y 40% hepática. Cefoperazona es eliminada primariamente por vía biliar. Cefotaxime y cefapirin, a diferencia de otras cefalosporinas, son metabolizadas por desacetilación hepática dando origen a metabolitos activos e inactivos. Como los metabolitos activos de cefotaxime tienen una vida media alargada, este antibiótico puede administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en relación a su vida media (dos veces diarias en infecciones mediana o moderadamente severas). Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de insuficiencia renal moderada o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren modificaciones de las dosis en casos de falla renal y hepática asociadas. Mecanismo de acción Igual que otros antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas ejercen su principal efecto antimicrobiano bactericida interfiriendo la síntesis del peptidoglicano, que es el componente estructural principal de la pared bacteriana, y activando enzimas autolíticas de la misma. El peptidoglican esta formado por largas cadenas polisacarídicas en las que se alternan residuos de N - acetil glucosamina (NAG) y acido N- acetil muramico (NAM). Entre estas cadenas existen entrecruzamientos o puentes de naturaleza polipeptídicos que determinan una estrtctura similar a una malla y confieren rigidez a la pared celular. Tanto el NAG como el NAM y los polipéptidos son sintetizados en el citoplasma bacteriano y luego transportados a través de la membrana. Luego, son ensamblados fuera de ella mediante diversas enzimas denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas. Estas enzimas, responsables de las ultimas etapas de la síntesis del péptidoglican se localizadan a nivel de la membrana citoplásmica y son el sitio blanco de los antibióticos betalactámicos. Se conocen como proteínas fijadoras de penicilinas o PBP. El sector amida de los betalactámicos es similar a la D- alanyl D alanina, sustrato natural de los betalactámicos. La unión de las PBP al antibiótico determina la inactivación de la enzima. Las distintas especies bacterianas varían ampliamente en tipo, número, estructura y funcionalidad de las PBP, así como la afinidad de estas mismas por los distintos betalactámicos. El efecto de un determinado betalactámico depende de la inactivación de determinadas PBP y la importancia de esa PBP en la sintesis de la pared celular. Además el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros betalactamicos podría deberse a la activación de ciertas enzimas autolíticas. Frente a P. aeruginosa su acción es bacteriostática. Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se relaciona con el tiempo que permanece el antibiótico en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia). Por eso las dosis deben ser administrados con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga vida media. Mecanismos de resistencia Lo mismo que para otros betalactámicos, los mecanismos de resistencia a cefalosporinas pueden ser de tres tipos: 1) inactivación enzimática de la droga, 2) incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco", 3) alteraciones en las PBP ("sitio blanco"). En el caso de las cefalosporinas la hidrólisis enzimática es el mecanismo de resistencia bacteriana más importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son enzimas producidas por la célula bacteriana, capaces de romper por hidrólisis el anillo betalactámico, impidiendo la acción del antibiótico. Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactámico antes que el antibiótico llegue al punto de unión con las PBP (proteinas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas son estables frente a las betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes cefalosporinas frente a este germen depende de la afinidad de las drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y cefoxitin tengan poca actividad antiestafilocócica a pesar de ser resistentes a la degradación por betalactamasas estafilocócicas. Los microorganismos gramnegativos producen una serie más compleja de betalactamasas de mediación plasmídica y cromosómicas. Estos gérmenes pueden ser constitutivamente productores de estas enzimas o éstas surgir a posteriori de la exposición a la droga (observado en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.). Es una forma de resistencia adquirida. Con la profusión en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido gérmenes resistentes a las cefalosporinas por: a) la aparición de cefalosporinasas de transmisión plasmídica, b) la selección de microorganismos con producción desreprimida de cefalosporinasas clásicas, c) pequeñas mutaciones en las enzimas lo que causa modificaciones en su espectro, siendo capaces de hidrolizar a las cefalosporinas de 3ª generación. Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son suceptibles de transmisión plasmídica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas (IBL). En el caso particular de S. maltophilia se vió que es capaz de producir un tipo especial de betalactamasa conocido como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los inhibidores de la betalactamasa. 2) Incapacidad de la droga para alcanzar su "sitio blanco". La membrana externa de las bacterias gram negativas representa una barrera para el pasaje de diferentes sustancias, que deben ingresar a través de canales de naturaleza proteica, conocidos como "porinas" . El pasaje de moléculas a través de las porinas depende del tamaño, forma y carga ionica. La permeabilidad de la membrana externa para una determinada cefalosporina suele ser una característica intrínseca de las distintas especies bacterianas pero también cambios adquiridos en las porinas pueden llevar a la aparición de cepas resistentes. Este mecanismo puede sumarse a otro, por ejemplo a la existencia de betalactamasas. 3) La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas ha sido descrita en Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureus meticilino-resistente. En este último caso, existe una nueva PBP denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y cefalosporinas.